包治百癌的神药来了？专家：失败概率或超九成

来源：观察者网 2023-08-03 18:00:39

8月1日，美国顶级癌症治疗和研究机构希望城市（City of Hope）国家医疗中心周二发布公告称，在临床前研究中，该机构科学家开发出一种能杀死所有实体恶性肿瘤（癌瘤）的靶向化疗药物。

希望城市研发了一款抗癌靶向药（PR Newswire）

(资料图)

该消息迅速引爆网络，结合此前“室温超导材料”的爆火，网友纷纷表示：昨天室温超导引发能量革命，今天抗癌神药又要引发医学革命，人类难道在有生之年实现长生不老了？

受该消息刺激，今天A股医药CRO板块集体大涨。

观察者网在采访整理部分药企、医生和专家的观点后发现该药品不仅离实际上市应用距离相对遥远，其疗效也存在被过渡描述的可能性。

而多位业内人士均告诉观察者网：药物研发是一个漫长，昂贵，且充满风险的工作，一款药物即便动物实验效果良好，但其进入临床试验，依然有90%的失败概率。

值得注意的是，目前该药物依然处在临床一期阶段，也仅在少数癌种中进行动物实验测试，而其抑制肿瘤生长的效果是否能在人体当中复制也仍是未知。

抗癌神药神在哪？

本次希望城市公告里所提及的临床前研究，已经以论文的形式发表在《细胞化学生物学》期刊上。其提及的这款药物（AOH1996），是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂。

癌细胞的快速增殖使得细胞内部经常存有因DNA复制所引起的压力，而引起DNA复制压力的事件之一便是复制和转录之间的冲突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即负责基因表达和基因组复制的两个关键细胞机器在相同的基因组位置上产生相互碰撞，这是造成内源性DNA双链断裂和基因组不稳定的主要原因（因此癌细胞中常带有受损的DNA）。

癌细胞的这项特征也被应用于许多抗癌策略当中，通过在癌细胞中引入更多的DNA破坏，可以对癌细胞造成灾难性损伤而导致其死亡。增殖细胞核抗原（PCNA）是一种存在于所有真核细胞中的蛋白质，因其在DNA合成和修复中发挥的关键作用，PCNA被广泛用作肿瘤进展的标志物，也被视为一个潜在的抗癌靶点。

这款药物特别针对PCNA的一个癌变形，这种蛋白质在所有扩展瘤的DNA复制和修复过程中起着关键作用。

根据临床实验前研究的报告，研究人员在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996。这种研究性疗法阻止了带有损伤DNA的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA。最终结果是，AOH1996引发了癌细胞的死亡（或者叫凋亡），同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。

而为什么这个药物能够包治百病，论文作者Linda Malkas博士也给出了自己的解释。

其在论文中写道：“没有人曾将靶向PCNA作为一种治疗方法，因为此蛋白在以往被认为是‘不可成药’的，我们发现PCNA是癌细胞中核酸复制错误增加的潜在原因之一。现在我们知道了问题所在并可以抑制它，我们将更深入地了解该机制，以期开发更加个体化与专一性的癌症药物。”

在过去二十年时间里持续开发这款药物的Linda Malkas博士介绍进一步称，PCNA就像一个包含多个飞机航站的航空枢纽。数据显示，癌细胞的PCNA存在独特的变化，这一事实使其能够设计出一种只针对癌细胞PCNA的药物。这款癌症杀手药丸就像是一个关闭关键航空枢纽的暴风雪，只停飞那些携带癌细胞的飞机。根据希望城市国家医疗中心给出的试验图片，在用药前（左图）和用药（右图）后，癌细胞的状态出现了显著的变化。

希望城市提供的抗癌效果图

简而言之，这款被称为AOH的药物可以针对仅存于癌细胞的一个特定特征，从而实现“杀死”癌细胞而不影响正常细胞的效果。

AOH1996在临床前研究中对来自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌的细胞进行治疗，并已经显示出疗效。而且AOH1996可以口服，且代谢稳定，无论是作为单独治疗还是作为联合治疗，都可以抑制肿瘤生长，但不会引起可察觉的副作用。

随着动物模型验证药物可行性后，AOH1996也已经进入Ⅰ期临床试验阶段，该阶段主要测试药物的安全性和推荐使用剂量等情况。

美国临床试验资料库的数据显示，这个阶段的试验预期在2024年3月底前结束。也就是说，理论上一年左右，便能看到这款药物在真实患者身上使用的数据。

该药物目前已经进入临床一期（clinicaltrials.gov）

业界集体解读，临床效果依然待定

面对这个听着能包治百癌的神药，我们是否可以期待其能够让我们实现寿命自由了呢？

实际上，即便是发布论文的希望城市本身，也对该药物的疗效进行了严谨且保守的描述。

CELL官网期刊中的表述其实相对严谨和保守：“综上所述，我们的研究已经表征了这种现已进入1期临床试验的新药的独特分子机制，并且已经验证了该药物的独特作用机制，通过该机制抑制转录复制冲突的解决可能为选择性杀死癌细胞开辟了新的治疗途径。”

尤为关键的是，CELL官网期刊“讨论”章节中的这一句，表达了研究的局限性——“我们承认，积极的动物研究结果并不总能转化为治疗癌症患者的成功。未来的临床研究需要确定其对癌症治疗的功效。”基本为该项药物的目前所处的研究阶段成果进行了定性。

观察者网在采访整理了部分专家和业界的观点后，发现业界普遍认为一款药物即便进入了临床试验，其能够最终上市商用的概率也微乎其微，而考虑到该药品的潜在巨大疗效，即便其上市，可能价格也会是一个天文数字，难以在有生之年得到普及。

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会 (CSCO) 创始人及监事长马军称：该药仍处美国的临床试验前期，虽然可对抗泛肿瘤细胞，但仅是前期临床试验，还要进行二、三期和确定临床试验才能证实。

马军补充表示抗肿瘤治疗没有神药。PCNA仅是一种小分子抑制剂，小分子抑制剂有4200多种，从2001年第一个酪氨酸激酶抑制剂治疗慢髓白血病仅有42种成药。PCNA只是其中一个靶点，离成药还有很长时间。

深圳市第三人民医院院长、国家感染性疾病临床研究中心主任卢洪洲向财联社记者表示：“乐观且谨慎，AOH1996虽然在细胞模型和动物模型的临床前研究中证实其安全性和有效性，但是该药物是否能够在后续的I/II/III期临床试验达到预设研究终点，是否能够表现出优异的安全性和有效性，我们还需持谨慎态度，需要等临床试验数据发布再行判断。”

河北泽运生物总经理、资深医药行业专家齐正伟则表示：“医药行业从来不缺‘革命性’的好消息，都曾被寄予厚望，但最终都不太尽如人意，所以我判断国内医药行业不会盲目跟风。”齐正伟对财联社记者举例道，以曾经备受期待的CAR-T疗法为例，寄希望通过增强免疫T细胞的能力，达到消灭癌细胞的效果，当初刚出现的时候，大家都说人类可能完全消灭癌症，但随着时间的推移，国内外都有相关药物上市，实践证明，癌症并没有被消灭，反倒是癌细胞进化出了更强的“免疫逃脱”能力。

那么明明动物实验和药理都有效，为何依然有90%的药物临床失败？

知名医药新媒体平台《赛柏蓝》在一篇文章中对此解释称：药物研发是一个漫长、昂贵且充满风险的过程，一招不慎满盘皆输。因为一款新药的研发一般需要10~15年的时间，而且每款新药的平均成本为10~20 亿美元。

药物研发流程图（赛柏蓝）

虽然任何一家制药公司候选药物进入临床前阶段都经过了严格筛选以及优化，但是在进入临床研究后，90%的候选药物依旧会在I、II、III期临床试验中折戟沉沙。

这也仅是进入临床的药物，如若算上临床前就失败的药物，恐怕失败率将更高。

对2010年至2017年临床试验数据进行分析，90%的药物临床失败主要有四个原因：

（1）缺乏临床疗效，占40%~50%；

（2）难以控制毒性，占30%左右；

（3）药物的不良反应，占10%~15%；

（4）缺乏市场需求，占10%左右。

一般来说，药物研发遵循一个过程，如靶点验证、药物候选分子的高通量筛选、针对活性和药物特性进行严格的药物处方及工艺优化、临床前疗效和毒性测试以及生物标志物指导的患者选择和最佳临床试验设计等。

新药研发90%失败的概率也成为了药物研发业界的共识，国内知名药企药明康德也发文表示：“Tessa Therapeutics总裁兼首席执行官Thomas Willemsen先生之前在接受药明康德内容团队采访时也指出，即便一款药物进入1期临床试验，仍有90%的机率会以失败告终。随着该药物1期试验的展开，其最终是否能应用于临床上也会逐渐明朗，让我们持着客观、理性的态度拭目以待。”

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